8 сентября 1941 года началась блокада Ленинграда, а 19 сентября в результате авианалёта врага из-за прямого попадания авиабомбы пострадали четыре хирургических отделения, приёмный покой и туберкулёзное отделение Больницы им. Куйбышева (Мариинской больницы). От авиабомб и артиллерийских снарядов, обрушившихся на город, пострадали операционная пристройка с Нейрохирургическим институтом, некоторые отделения, прачечная, кухня и другие помещения. Было нарушено центральное отопление, электрическое освещение, а зимой температура в палатах опускалась до нуля градусов. Воду носили вёдрами из Фонтанки, а для отопления использовали стены разрушенных зданий и маленькие «буржуйки». Во время блокады многие сотрудники больницы погибли от истощения и обстрелов, но свою работу больница не прекращала ни на один день. Тяжёлые условия во время блокады изменили характер заболеваний ленинградцев. Появились болезни, которые почти не встречались в довоенное время: алиментарная дистрофия и авитаминозы, изменилось течение туберкулёза, резко увеличилась заболеваемость гипертонической болезнью. 27 января 1944 года блокада Ленинграда была окончательно прорвана. 26 сентября того же года по распоряжению Горздравотдела из больницы были выведены оперативные койки, а весь коечный фонд передан для гражданского населения. Вечная память и слава героическим ленинградцам!